Gràcies per visitar Nature.com.La versió del navegador que utilitzeu té un suport CSS limitat.Per obtenir la millor experiència, us recomanem que utilitzeu un navegador actualitzat (o desactiveu el mode de compatibilitat a Internet Explorer).Mentrestant, per garantir un suport continuat, renderitzarem el lloc sense estils ni JavaScript.
El trastorn per estrès postraumàtic (TEPT) es caracteritza per un deteriorament de la capacitat de neutralitzar les respostes de por a les indicacions associades al trauma.Els estudis en humans i animals assenyalen diferències en la implicació de determinades àrees de l'escorça frontal com a mediadors clau que determinen l'èxit de la supressió de la por, però la interacció dels circuits neuronals que determinen la implicació diferencial d'aquestes àrees no està clara.Per entendre millor com es reflecteixen les diferències individuals en el record de l'extinció en les diferències en l'activitat del circuit neuronal, vam etiquetar les projeccions de l'escorça sublímbica (IL) de rata amb traçadors retrògrads i vam comparar projeccions neuronals dins i fora de les neurones de projecció IL.Hem analitzat aquestes dades, agrupant-les segons el grau de conservació de la memòria esvaïda en rates.Vam trobar que a les cèl·lules que projectaven IL, les neurones del paratàlem posterior presentaven una major activitat a les rates, que mostraven un bon record d'extinció.A més de les cèl·lules que projecten IL, es va observar un augment de l'activitat de Fos a zones seleccionades del claustre de rata i de l'hipocamp ventral amb bona resolució.Els nostres resultats indiquen que les diferències en el record de l'extinció estan associades a patrons específics d'activitat neuronal dins i fora de les projeccions IL.
El condicionament de la por es produeix quan un estímul neutre s'associa amb un estímul aversiu no condicionat (UCS), de manera que l'estímul originalment neutre, ara l'estímul condicionat (CS), provoca una resposta de por condicionada (CR) en absència de l'UCS.La inversió de la por condicionada va ser impulsada per una disminució de CR a CS a causa de la presentació repetida de CS en absència d'UCS1.Investigacions anteriors han demostrat que el trastorn per estrès postraumàtic (TEPT) s'associa amb la incapacitat de recordar l'extinció de les respostes de por condicionades2.La pedra angular de la teràpia cognitivo-conductual per al tractament del trastorn d'estrès postraumàtic és la teràpia d'exposició basada en l'extinció de les respostes de por apreses3,4.Per tant, els estudis sobre les diferències individuals en la por a l'extinció dels rosegadors i els mecanismes neuronals subjacents poden ajudar a dilucidar les diferències en les respostes humanes al trauma i al tractament del trastorn d'estrès postraumàtic.Malgrat els avenços en la identificació dels mecanismes neuronals que distingeixen els records d'extinció reeixits dels que no tenen èxit, queda molt per descobrir.
Els models de rosegadors són útils en aquest treball perquè hi ha diferències individuals significatives en el record de l'extinció de rosegadors7,8,9,10.Treballs anteriors que investigaven els mecanismes neuronals de l'extinció de la por a nivell de població han demostrat que l'activació de l'escorça infralíbica (IL) és necessària per a la memòria de l'extinció (ref. 11, 12, 13, però vegeu 14), i alguns estudis han trobat una disminució de l'activitat dels rosegadors a IL mostra poca memòria sobre l'extinció en comparació amb els rosegadors, que són molt temuts.Tanmateix, no estan clars els mecanismes pels quals les IL estan implicades de manera diferent per facilitar l'eliminació de la por en rosegadors en comparació amb els que mostren una extinció més feble.
Una possibilitat és que les diferències en la memòria d'extinció de la por entre individus siguin el resultat de l'activació diferencial d'ILs aferents específics.Els estudis anatòmics18 han demostrat que diverses àrees corticals i subcorticals del cervell envien projeccions denses a IL, que al seu torn envia projeccions eferents a moltes zones del cervell.Els estudis a nivell de població han demostrat que les projeccions d'IL a l'amígdala són importants per adquirir l'extinció de la por20,21,22 i l'entrada d'IL de l'amígdala basolateral (BLA) també s'associa amb l'aprenentatge de l'extinció.Hi ha menys investigacions sobre la implicació dels circuits centrats en IL en el record de l'extinció, tot i que treballs recents suggereixen que tant l'hipocamp ventral com el dorsal estan implicats en la predicció de IL.Les projeccions eferents de l'IL al nucli recombinant del tàlem, aparentment, també participen en la memòria de l'extinció de la por.
Aquests estudis anteriors estan començant a dibuixar una imatge de la interacció dels circuits neuronals implicats en el record de l'extinció, però hi ha molt poques dades sobre si l'activitat dels circuits neuronals centrats en IL influeix en les diferències individuals en el record de l'extinció.Aquí, hem intentat determinar si les diferències en la memòria d'extinció de la por entre individus s'associen amb canvis en l'activació d'entrada IL en regions específiques del cervell.En particular, es va avaluar l'activació de cèl·lules aferents IL al nucli paraventricular del tàlem (PVT), la clavícula (CLA), el BLA i l'hipocamp ventral (vHPC).Aquestes regions cerebrals es van escollir tant perquè envien projeccions denses a IL com perquè hi ha motius per sospitar que poden estar implicades en l'expressió de l'extinció de la por 18 .Per exemple, un estudi recent va demostrar que la PVT, una regió que se sap que està implicada en l'adquisició i la reproducció de la por, és necessària per a la reproducció d'extinció.A més, estudis anteriors han demostrat un augment de l'activitat de l'amígdala basal i del vHPC en rates que expressen memòria d'extinció.Finalment, l'anàlisi del claustre és més exploratòria atès que cap dels treballs anteriors ha avaluat el seu paper en l'extinció.Tanmateix, treballs recents suggereixen que té un paper en el condicionament contextual de la por29.
Els traçadors retrògrads conjugats amb GFP virals es van injectar a la IL de rates abans de les proves de comportament, i es va mesurar l'activitat de Fos en aferents IL durant la reproducció de l'extinció, el record de la por i en rates no sotmeses a proves de comportament.Els nostres resultats indiquen que les projeccions des del tàlem paraventricular posterior fins a IL mostren una major activitat en rates que recorden amb èxit l'extinció.A més de les prediccions d'IL, l'activitat neuronal en determinades àrees de la clavícula i l'hipocamp ventral es va incrementar en rates que van retrocedir bé.Els nostres resultats mostren que els patrons d'activitat neuronal intrínseca i extrínseca projectats a IL estan associats a diferències individuals en la memòria d'extinció de la por.
Com a subjectes es van utilitzar cinquanta-quatre rates Sprague-Dawley mascles adults (300-325 g a l'arribada) obtingudes de Charles River Laboratories (Raleigh, NC).Les rates es van allotjar en parelles, amb accés gratuït a menjar i aigua, en un cicle de llum/foscor de 12 hores (llums encesos a les 7 del matí).Per a aquests experiments es van utilitzar dos grups de rates (n = 28 i n = 26).Després de l'exclusió de la mort, l'error quirúrgic, la manca d'expressió de GFP al lloc objectiu, la mala qualitat del teixit i els problemes de comportament (explicats a Mètodes), el grup de record d'extinció incloïa 21 rates i el grup de record de la por incloïa 7 rates, gàbies domèstiques.el grup estava format per 7 rates (es van incloure 35 rates a l'anàlisi final).Tots els procediments van ser aprovats pel Comitè Institucional de Cura i Ús d'Animals de la Stony Brook University i estaven d'acord amb les directrius ARRIVE (https://arriveguidelines.org) i les directrius del NIH per a la cura i l'ús d'animals de laboratori.
Les rates van ser tractades dos dies abans de la cirurgia.Les rates van ser anestesiades amb ketamina (87 mg/kg) i xilazina (10 mg/kg), col·locades en un aparell estereotàxic (Stoelting, Woodale, IL) i van rebre injeccions unilaterals d'AAVrg-CAG-GFP (Addgene, 30) a IL.(equilibrar les injeccions esquerra i dreta).Per a la injecció, es va posar una cànula de calibre 22 al seu lloc (AP: + 3,00, ML: ± 0,6, DV: - 5,2).Introduïu una cànula interna de 28G (connectada a una bomba d'infusió mitjançant un tub de PE 20) a la cànula guia per lliurar 0,6 µl de virus a una velocitat de 0,15 µl per minut i deixeu-ho al seu lloc durant 5 minuts després que la infusió estigui intacta..Després de suturar, les rates van ser injectades amb meloxicam (1 mg/kg) i tan bon punt es van poder moure van tornar a les seves gàbies.Les rates es van mantenir a les seves gàbies durant unes 7 setmanes per permetre la recuperació del virus i el transport retrògrad.Tres rates van morir sota anestèsia, cosa que va provocar que 51 rates (94%) es van recuperar amb èxit de la cirurgia.
Tots els procediments es van realitzar en cambres de condicionament de 32 cm × 25 cm × 21 cm (Clever Systems Inc., Reston, VA) allotjades en caixes d'aïllament acústiques de 45,7 cm × 43,2 cm × 43,2 cm (Clever Sys. Inc.).).Durant les sessions d'aprenentatge d'extinció i de record d'extinció, es va canviar el context perquè fos diferent del context condicional original.La condició A (generació de la por) incloïa bombetes domèstiques incandescents de 28 volts (Chicago Micro Lighting, Regne Unit), mentre que la condició B (entrenament d'extinció, prova de recuperació d'extinció i prova de recuperació de la por) incloïa làmpades LED d'infrarojos (Univivi IR Illuminator, Shenzhen) ., Xina;U48R).A més, mentre que Context A té un terra de llistons antivibracions amb parets d'acer inoxidable i plexiglàs, Context B conté insercions de metall pintat col·locades al terra i a les parets.La forma Context B també es va modificar col·locant una inserció metàl·lica corba de 33,5 cm x 21,3 cm en una cambra de condicionament estàndard.A més, en el context A les cambres es van netejar amb àcid acètic al 5%, mentre que en el context B les cambres es van netejar amb hidròxid d'amoni al 5%.Finalment, en el context B, les rates van ser portades a la sala de proves en galledes en lloc de ser rodades en gàbies sobre carros.Les sessions de comportament es van gravar amb la càmera superior i el senyal de vídeo de cada càmera es va introduir al programari (FreezeScan 2.00, Clever Sys. Inc., Reston, VA) que va avaluar el comportament de l'esvaïment en funció dels canvis de píxels.Els paràmetres es van triar de manera que el comportament de l'esvaïment estimat per l'ordinador coincideixi molt amb el comportament dels observadors entrenats estimat manualment.Un valor que indica el percentatge de temps de congelació acumulat en un interval de 30 segons.
Tots els programes de comportament es realitzen durant la part de llum del cicle llum/foscor.Les rates van ser tractades 5 dies abans de l'inici dels procediments conductuals i transportades a la sala de comportament durant els darrers tres dies de tractament.El primer dia de proves de comportament, un grup de rates de record d'extinció es van col·locar en un reflex condicionat per la por, després es van col·locar en el context A, donat un període d'aclimatació no estimulat de 6 minuts, i després ambdues combinacions de 4 kHz, 76 dB, 30 s. .to i terminació general, 1,0 mA, puntada 1 s (2 min ITI).Per a tots els entrenaments de comportament, les rates van ser retornades a les gàbies 2 minuts després de l'última presentació de l'estímul.L'endemà, les rates del grup de record d'extinció es van col·locar a la sala de context B i van realitzar 20 presentacions sonores (2 min ITI) com a entrenament d'extinció després d'un període d'habituació de 6 minuts.L'endemà, les rates del grup de reproducció d'extinció van ser exposades a 4 tons en el context B després d'un període d'aclimatació de 6 minuts com a prova d'extinció.Les rates del grup de memòria d'extinció van ser perfoses 60 minuts després de la sessió de comportament.Un grup de rates control que evocaven records de por es van sotmetre al mateix procediment el primer dia de la resposta condicionada per la por en el context A. Quaranta-vuit hores més tard, les rates es van col·locar a la sala de context B i es van sotmetre a 4 presentacions d'àudio (2- minut ITI) com a prova de record.por després d'un període d'aclimatació de 6 minuts.Les rates van ser perfuses 60 minuts després de la sessió de comportament.Un grup de rates de control domèstic va romandre a les seves gàbies domèstiques durant tot l'experiment i es van perfondre el mateix dia que les rates experimentals.Cadascun dels dos grups de rates es va dividir en dues sèries i el nombre d'animals de cada grup es va equilibrar entre sèries.Una rata del grup de records de por es va excloure de l'anàlisi perquè no mostrava signes de condicionament de la por (congelació menys del 15% del temps durant la prova de records de por).Vegeu la figura 2A per obtenir un diagrama de la línia de temps del comportament.
Les rates van ser sobredosificades amb una solució Fatal Plus (100 mg/kg), després es van perfondre amb PBS al 10% fred amb gel seguit de formalina tamponada al 10%.El cervell es va treure i es va emmagatzemar en una solució de sacarosa al 30% en formalina a 4 ° C durant aproximadament 1 setmana.A continuació, el cervell es va congelar i es va tallar en un criostat de 40 µm de gruix.Les seccions es van emmagatzemar seqüencialment en PBS al 10% a 4 ° C.A continuació, es va realitzar la immunofluorescència en seccions flotants lliures que contenien la regió cerebral d'interès.Les seccions es van rentar 3 vegades en PBS al 10% durant 5 minuts cadascuna.A continuació, es van incubar les seccions en una solució de bloqueig al 5% de sèrum normal de cabra durant 2 hores a temperatura ambient i després es van rentar tres vegades més durant 5 minuts cadascuna amb PBS al 10%.A continuació, es van incubar les seccions durant la nit a 4 ° C en anticossos primaris (c-Fos, #2250, 1:500) (Cell Signaling, Danvers, MA) diluïts en 1% de BSA en 10% de PBS.L'endemà, es van rentar les seccions en PBS al 10% durant 30 min a 4 ° C, després 3 vegades durant 5 min en PBS al 10% i es van incubar amb un anticòs secundari (Alexa Fluor 594 anti-conill de cabra, conjugat vermell, 1:500). ).) (Invitrogen, Carlsbad, CA) a temperatura ambient durant 2 hores.Després de 3 rentats addicionals en PBS al 10% durant 5 minuts, es van col·locar seccions sobre portaobjectes de vidre i es van segellar amb Fluoromount-G (Invitrogen).Vegeu imatges representatives de la immunotinció a la figura 3G.
Es va utilitzar un microscopi fluorescent que utilitzava una càmera digital Infinity3 (Lumenera, Ottawa, Ontario, Canadà) i un motor de llum (Lumencor, Beaverton, OR) connectat a un microscopi Zeiss per adquirir imatges de cada regió del cervell d'interès, incloses les seccions que contenien IL sense immunofluorescència.realitzat per confirmar la ubicació correcta del lloc d'injecció.Les imatges utilitzades per al recompte de cèl·lules es van obtenir amb un augment de 20x.Per a cada secció de teixit, preneu una imatge amb un filtre que permeti la visualització de GFP i una imatge amb un filtre que permeti visualitzar el conjugat vermell Alexa Fluor a l'anticossos secundari i es va utilitzar un programari d'imatge (Infinity Analyze, versió 3) per a la imatge. superposició.Adquireix totes les imatges de totes les zones del cervell utilitzant el mateix temps d'exposició i paràmetres de guany.Sis rates van ser excloses de l'anàlisi perquè la transmissió principal del virus es va produir fora de l'IL (índex d'èxit del 88%).Es van excloure vuit rates més perquè, malgrat que el virus atacava IL, no mostraven una expressió suficient de GFP a totes les regions d'interès del cervell objectiu.A més, es va excloure una rata a causa de la mala qualitat del teixit.
Ajusteu la brillantor i el contrast per reduir el soroll de fons a la imatge J (NIH) utilitzant el mateix procediment per a cada imatge.Els recomptes de cèl·lules per a les cèl·lules totals marcades retrògrades, les cèl·lules totals marcades amb Fos i les cèl·lules totals amb doble etiqueta es van realitzar manualment per l'experimentador, que no va identificar els animals, mitjançant el connector del citòmetre Image J.Els recomptes de cèl·lules es van normalitzar a cèl·lules/mm2.Per analitzar l'expressió de Fos a les cèl·lules que projecten IL, el nombre de cèl·lules amb doble etiqueta es va normalitzar al nombre total de cèl·lules marcades retrògrades.Per a l'anàlisi mBLA, mvHPC i pvHPC, es van sumar els recomptes de cèl·lules de múltiples imatges 20x i es van normalitzar a cèl·lules/mm2.Per a l'anàlisi de la resta de regions del cervell, es va analitzar una imatge de 20x o una part d'una imatge de 20x i es va normalitzar a cèl·lules/mm2.L'anàlisi vHPC va incloure les regions CA1, CA2 i vHPC subdominants.La figura 1 mostra les regions cerebrals analitzades amb imatges que delimiten la vora anterior-posterior del pla.
Abreviatures i localització de les regions cerebrals d'interès.Explicació de les abreviatures i ubicacions de les regions cerebrals que es donen al manuscrit.Mapa del cervell de domini públic extret de Swanson (2004) Brain Map: Structure of the Rat Brain, 3a edició, amb llicència Creative Commons Reconeixement-NoComercial 4.0 International License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/ 4.0) ./), disponible per descarregar a https://larrywswanson.com.
El percentatge de temps de congelació es fa una mitjana durant un període de reproducció de to de 30 segons, exclosos els intervals intermedis.Les taxes de record d'extinció es van calcular expressant el percentatge de temps d'esvaïment durant la memòria d'extinció com el percentatge d'esvaïment durant els primers 4 assajos d'entrenament d'extinció (esvaïment durant quatre tons de record d'extinció/esvaïment durant els primers quatre tons d'entrenament d'extinció*100).Les puntuacions baixes indiquen una bona memòria d'esvaïment, i les puntuacions altes indiquen una mala memòria d'esvaïment.Les rates es van classificar per puntuació de record d'extinció, amb les rates del terç superior de la puntuació de record d'extinció classificades com a "rates d'extinció dolentes" i les rates dels dos últims terços de la puntuació de record d'extinció es van classificar com a "bona".Rates que s'esvaeixen la memòria.
Les proves no paramètriques s'utilitzen perquè les dades sovint violen els supòsits sobre la distribució normal i/o l'homogeneïtat de les variàncies.La correlació de rang de Spearman es va utilitzar per determinar si hi havia una associació significativa entre les puntuacions de record d'extinció i els marcadors Fos i els marcadors duals a les regions cerebrals d'interès en totes les rates sotmeses a la prova de record d'extinció.La prova U de Mann-Whitney es va utilitzar per determinar si hi havia una diferència entre dos grups independents.La prova de Kruskal-Wallis s'utilitza per determinar si 2 o més grups difereixen entre si, i la prova de comparació múltiple de Dunn s'utilitza quan l'estadística de Kruskal-Wallis és significativa.Es va avaluar l'esvaïment durant l'aprenentatge de l'extinció mitjançant l'anàlisi de mesures repetides de la variància amb el grup com a factor intersubjecte i la prova com a factor intrasubjecte. Els resultats es van considerar significatius quan p <0, 05 per a totes les proves estadístiques. Els resultats es van considerar significatius quan p <0, 05 per a totes les proves estadístiques. Результаты считались значимыми при p < 0,05 для всех статистических тестов. Els resultats es van considerar significatius a p <0, 05 per a totes les proves estadístiques.当所有统计检验的p < 0,05 时，结果被认为是显着的。当所有统计检验的p < 0,05 时，结果被认为是显着的。 Результаты считались значимыми при p < 0,05 для всех статистических тестов. Els resultats es van considerar significatius a p <0, 05 per a totes les proves estadístiques.
La figura 2 mostra la línia de temps experimental (figura 2A) i la distribució de freqüència de totes les rates sotmeses a extinció (figura 2B). Les rates dels grups d'extinció bona i dolenta difereixen significativament en aquestes puntuacions de record d'extinció calculades (U = 0, p <0, 001) (Fig. 2C). Les rates dels grups d'extinció bona i dolenta difereixen significativament en aquestes puntuacions de record d'extinció calculades (U = 0, p <0, 001) (Fig. 2C). Крысы в ​​​​группах с хорошим и плохим угашением значительно различались по этим раснспчались минания угашения (U = 0, p <0,001) (рис. 2C). Les rates dels grups d'extinció bona i dolenta van diferir significativament en aquestes taxes de record d'extinció calculades (U = 0, p <0, 001) (figura 2C).在这些计算的灭绝回忆分数中，良好和不良灭绝组中的大鼠存在显着存在显着分数中，良好和不良灭绝组中的大鼠存在显着存在显着分在显着存在显着存在显着弈（（（（ 0 2C）。 U = 0，p <0,001）（图2C， В этих рассчитанных показателях припоминания угашения крысы в ​​​​группах с хорошим и хорошим хорошим хорошим хорошим хорошим и пломинания угашения ьно различались (U = 0, p <0,001) (рис. 2C). En aquestes taxes de record d'extinció calculades, les rates dels grups d'extinció bona i dolenta van diferir significativament (U = 0, p <0, 001) (figura 2C).No hi va haver cap diferència significativa en el temps de congelació entre grups amb bona extinció, mala extinció i record de la por durant el període base de la sessió reflex condicionada per la por (X2 (2) = 2,746, p = 0,253) (Figura 2D).A més, durant la presentació del primer to del reflex condicionat per la por, no hi va haver cap diferència significativa en el temps de congelació entre grups amb bona extinció, mala extinció i record de la por (X2(2) = 1,107, p = 0,575), ja que així com durant la por durant els segons tons.Durant la sessió de condicionament, hi va haver una diferència significativa en el temps de congelació entre els grups amb bona extinció, mala extinció i record de la por (X2 (2) = 2,214, p = 0,331) (Figura 2D).Tampoc hi va haver cap diferència significativa en el temps d'esvaïment entre els grups d'extinció bons i dolents durant el període d'entrenament d'extinció de referència (U = 45, 00, p = 0, 799) (Figura 2D). A continuació, hi va haver un efecte principal significatiu del bloc de prova (5 tones per bloc) en el temps dedicat a la congelació durant la sessió d'entrenament d'extinció (F (2,884, 54,80) = 8,331, p <0,001), cosa que indica que es va produir l'aprenentatge de l'extinció (Fig. 2D). ). A continuació, hi va haver un efecte principal significatiu del bloc de prova (5 tones per bloc) en el temps dedicat a la congelació durant la sessió d'entrenament d'extinció (F (2,884, 54,80) = 8,331, p <0,001), cosa que indica que es va produir l'aprenentatge de l'extinció (Fig. 2D). ). Затем наблюдалаven значительный основной ээеект пробного блока тренировки уашения (f (2.884, 54,80) = 8,331, p <0,001), что указываistreu рис. 2D). Aleshores hi va haver un efecte principal significatiu del bloc de prova (5 tones per bloc) sobre el temps que trigava a congelar-se durant l'entrenament d'extinció (F(2.884, 54.80) = 8.331, p <0.001), cosa que indica que s'estava realitzant un aprenentatge d'extinció (Fig. 2D). ).接下来，在消退训练期间，试块（每块5 音）对冻结时间有显着的主敼的主效块（块5 音）对冻结时间有显着的主敼的主效强8.（（ 8.（ （ 8.（ （ 8. 31，p < 0,001），表明发生了消退学习（图2D） ） 。接下来，在消退训练期间，试块（每块5 音）对冻结时间有显着的主敼的主效块（块5 音）对冻结时间有显着的主敼的主效强8.（（ 8.（ （ 8.（ （ 8. 31，p < 0,001），表明发生了消退学习（图2D） ） 。 Затем, во время обучения угашению, пробные блоки (5 тонов на блок) оказали значитению значитено в начитенов мя замирания (F (2,884, 54,80) = 8,331, p <0,001), что указывает на то, что обучение угашероние угашению 2D). Aleshores, durant l'aprenentatge d'extinció, els blocs de prova (5 tons per bloc) van tenir un efecte principal significatiu en el temps d'esvaïment (F(2,884, 54,80) = 8,331, p <0,001), cosa que indica que l'aprenentatge d'extinció estava tenint lloc (Fig. 2D) .Tanmateix, el grup d'extinció (F (1, 19) = 3,091, p = 0,095) no va tenir cap efecte significatiu en el temps d'esvaïment durant tot el període d'entrenament d'extinció i no hi va haver interacció entre el bloc de prova i el grup d'extinció (F (4). , 19)).76) = 1,890, p = 0,121) (Fig. 2D). Durant la sessió de proves, hi va haver una diferència significativa entre els grups de bona extinció, mala extinció i record de la por en el temps que van passar congelant durant el període de referència (X2 (2) = 8,569, p = 0,014) de manera que el grup de record de la por es va congelar significativament. més que el grup d'extinció bona (Mean Rank Diff. = 10,57, p = 0,017), però no el grup d'extinció dolent (Mean Rank Diff. = −3,714, p > 0,999) (Fig. 2D). Durant la sessió de proves, hi va haver una diferència significativa entre els grups de bona extinció, mala extinció i record de la por en el temps que van passar congelant durant el període de referència (X2 (2) = 8,569, p = 0,014) de manera que el grup de record de la por es va congelar significativament. més que el grup d'extinció bona (Mean Rank Diff. = 10,57, p = 0,017), però no el grup d'extinció dolent (Mean Rank Diff. = −3,714, p > 0,999) (Fig. 2D).Durant la sessió de proves, hi va haver una diferència significativa entre els grups de bona extinció, mala extinció i record de la por en el temps que van passar congelant durant el període de referència (X2(2) = 8,569, p = 0,014), de manera que el grup de record de la por es va congelar. significativament.больше, чем в группе хорошего вымирания (средняя разница рангов = 10,57, p = 0,017), но но не вымирания средняя разница рангов = -3.714, p> 0.999) (рис. 2D). més gran que en el grup d'extinció bona (diferència de rang mitjana = 10,57, p = 0,017), però no en el grup d'extinció dolenta (diferència de rang mitjana = -3,714, p > 0,999) (figura 2D).在测试期间，良好消退组、不良消退组和恐惧回忆组在基线期冻结时间昖结时间昹组和恐惧回忆组在基线期冻结时间昖结时间昖靜(2) = 8,569，p = 0,014），因此恐惧回忆组冻结显着超过良好的灭绝组（平均秩差= 10,57，p = 0,017），但不是差的灭绝组（平均秩差= – 3,714（p > （2）D）0,999在 测试 期间 ， 良好 消退组 、 消 退组 和 恐惧 在 基线期 冻好 消退组 、 消 退组 和 恐惧 在 基线期 冻好 消退组 傘退组 方间 方间 方间（（x2 (2) = 8,569 ， p = 0,014） ， 恐惧 回忆组 冻结 显着 良好 的 组 组 组 组 组组 组 组（平均秩差= 10,57，p = 0,017），但不是差绝组（平均秩差= – 3,714＾0,9）（9）P. В течение периода тестирования наблюдалась значительная разница между групирования наблюдалась значительная разница между групирования суппой хорус между плохим угашением и группой с припоминанием страха с точки зрения времени замирания на 2, 2 p = 0,014), поэтому припоминание страха группа замерзает значительно чаще , чем группа с хорошим вымиранием (средняя разница рангов = 10,57, p = 0,017), но не групиранием (средняя разница рангов = 10,57, p = 0,017), но не групиранием азница рангов = -3.714, p> 0.999) (рис. 2D). Durant el període de prova, hi va haver una diferència significativa entre el grup d'extinció bona, el grup d'extinció pobre i el grup de record de la por en termes de temps de congelació a la línia de base (X2(2) = 8,569, p = 0,014), de manera que el record de la por El grup es congela significativament més sovint que el grup amb una bona extinció (diferència de rang mitjana = 10,57, p = 0,017), però no el grup amb una extinció deficient (diferència de rang mitjana = -3,714, p > 0,999) (figura 2D).El grup d'extinció bona, el grup d'extinció deficient i el grup de record de la por també van tenir temps d'esvaïment significativament diferents durant la presentació del to de la sessió de prova (X2(2) = 14,93, p = 0,001), de manera que el grup d'extinció bona va tenir significativament menys temps.temps de congelació que en el grup d'extinció feble (diferència de rang mitjana = 9,286, p = 0,044) i el grup de memòria de por (diferència de rang mitjana = 13,86, p = 0,001) (Fig. 2D).
Diferències individuals en el record de l'extinció.(A) Esquema de procediments quirúrgics i de comportament.(B) Distribució de freqüència que mostra diferències individuals en les puntuacions de memòria que desapareixen.(C) Evidència que els grups dissenyats a partir de puntuacions de record d'extinció calculades representen dos fenotips diferents.(D) Percentatge mitjà de temps que les rates es congelen per a una mala extinció, una bona extinció i un record de por en cel·les de 30 segons d'una sessió de reflex de por condicionada, en tons 20, 30 s, col·lapsat en 5 blocs durant la sessió d'aprenentatge d'extinció (4 tons) .cadascun), i en quatre tons en sessions de records d'esvaïment i records de por.Les barres d'error representen la desviació estàndard de la mitjana. *p <0,05, **p <0,01, ***p <0,001, ****p <0,0001. *p <0,05, **p <0,01, ***p <0,001, ****p <0,0001. *р < 0,05, **р < 0,01, ***р < 0,001, ****р < 0,0001. *p <0,05, **p <0,01, ***p <0,001, ****p <0,0001. *p <0,05，**p <0,01，***p <0,001，****p <0,0001. *p <0,05，**p <0,01，***p <0,001，****p <0,0001. *р < 0,05, **р < 0,01, ***р < 0,001, ****р < 0,0001. *p <0,05, **p <0,01, ***p <0,001, ****p <0,0001.
Es va injectar un indicador retrògrad a la IL (Fig. 3A) i es va determinar el nombre de cèl·lules GFP + al llarg de l'eix anterior-posterior de la regió d'interès (Fig. 3B-F).Hi va haver una diferència significativa en el nombre de cèl·lules GFP + entre PVT anterior, mitjà i posterior (X2 (2) = 8.200, p = 0.017), de manera que mPVT va mostrar significativament més cèl·lules GFP + que aPVT (ranking mitjà) Diff.= 18,37, p = 0,035) i pPVT (dif. de rang mitjà = 17,71, p = 0,045) (Fig. 3C).Tot i que diversos animals no van detectar cap cèl·lula GFP + a pCLA i, per tant, no van poder mapar l'activitat en aquesta regió, no hi va haver cap diferència significativa entre CLA anterior, mitjà i posterior (X2 (2) = 5,596, p = 0,061).Nombre de cèl·lules GFP + (figura 3D).Aleshores, com que es van trobar algunes cèl·lules GFP + en aBLA o avHPC en diverses rates, només es van analitzar la part central i posterior d'aquestes zones.El BLA mitjà i posterior (U = 393, p = 0, 009) difereixen significativament en el nombre de cèl·lules GFP +, de manera que pBLA va mostrar més projeccions IL que mBLA (figura 3E).De la mateixa manera, hi va haver una diferència significativa entre els vHPC mitjans i posteriors, de manera que els pvHPC van mostrar més projeccions IL que els mvHPC (U = 403, 5, p = 0, 014) (figura 3F).La figura 3G és una imatge exemplar que mostra Fos, aavRG-GFP i cèl·lules amb doble etiqueta.
Quantificar les aferents IL a tota la regió cerebral d'interès.(A) Representació esquemàtica de la distribució d'aavRG-CAG-GFP en IL de rata sencera.(B) Imatges representatives de marcadors retrògrads a diferents ubicacions anteroposteriors de la regió cerebral d'interès.Quantificació de l'etiquetatge retrògrad al llarg de l'eix anteroposterior (C) tàlem paraventricular, (D) clavícula, (E) amígdala basolateral i (F) hipocamp ventral.(G) Imatges representatives que mostren l'etiquetatge retrògrad aavRG, l'etiquetatge Fos i l'etiquetatge doble aavRG i Fos en aPVT.Les barres d'error representen la desviació estàndard de la mitjana. *p < 0,05, **p < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01. *р < 0,05, **р < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01. *p <0,05，**p <0,01. *p <0,05，**p <0,01. *р < 0,05, **р < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01.Barra d'escala 100 µm.El mapa cerebral de domini públic del panell A es reprodueix de Swanson (2004) Brain Map: Rat Brain Structure, 3a edició, amb llicència Creative Commons Attribution-NonCommons 4.0 International License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc). )./4.0/) disponible per descarregar a https://larrywswanson.com.
L'activitat Fos específica de projecció global i IL es va analitzar en aPVT, mPVT i pPVT en totes les rates.No hi va haver cap diferència significativa entre una bona extinció, una mala extinció, el record de la por i els grups de cèl·lules domèstiques en l'expressió de Fos en aPVT (X2 (3) = 3,888, p = 0,274) (Fig. 4A), ni hi va haver una correlació significativa entre Fos. en aPVT entre l'expressió i el record d'extinció (rs = 0, 092, p = 0, 691) (figura 4B) o entre l'expressió de Fos a aPVT IL aferents i el record d'extinció (rs = 0, 143, p = 0, 537) (figura 4D).Tanmateix, en els aferents IL d'aPVT, l'expressió de Fos difereix significativament entre els grups d'extinció bona, mala extinció, record de la por i cèl·lules domèstiques (X2 (3) = 15,05, p = 0,002), de manera que el grup de record de la por va mostrar una extinció relativament bona.grups de regressió (diferència mitjana de rang = 11,54, p = 0,003), regressió deficient (diferència de rang mitjana = 10,57, p = 0,034) i grups de cèl·lules domèstiques (diferència de rang mitjana = 12,79, p = 0,005) (Fig. 4C).A més, no hi va haver cap diferència significativa entre una bona extinció, una mala extinció, el record de la por i els grups de cèl·lules domèstiques per a l'expressió de Fos en mPVT (X2 (3) = 2,272, p = 0,518) (Fig. 4E) i per a l'expressió de Fos en mPVT..Correlació significativa amb el record de l'extinció (rs = 0,168 p = 0,468) (figura 4F).Tot i que hi va haver una diferència significativa entre els grups de cèl·lules bones, dolentes, de record de por i domèstiques en l'expressió Fos a les cèl·lules mPVT aferents a IL (X2 (3) = 9,252, p = 0,026), la comparació post hoc no va revelar cap ni dos.Diferències significatives entre grups (figura 4G).A més, no hi va haver cap correlació significativa entre l'expressió de Fos a les cèl·lules mPVT aferents a IL i el record de l'extinció (rs = 0, 174, p = 0, 450) (figura 4H). A continuació, hi va haver una diferència significativa entre els grups d'extinció bona, mala extinció, record de la por i gàbia domèstica en l'expressió de Fos al pPVT (X2 (3) = 13,89, p = 0,003), de manera que el grup d'extinció bona (Ranking mitjà). Diff. = 14,96, p = 0,010), però no la mala extinció (Mean Rank Diff. = 12,86, p = 0,113) o el grup de record de la por (Mean Rank Diff. = 2,571, p > 0,999), va mostrar més expressió de Fos que la grup de gàbies domèstiques (Fig. 4I). A continuació, hi va haver una diferència significativa entre els grups d'extinció bona, mala extinció, record de la por i gàbia domèstica en l'expressió de Fos al pPVT (X2 (3) = 13,89, p = 0,003), de manera que el grup d'extinció bona (Ranking mitjà). Diff. = 14,96, p = 0,010), però no la mala extinció (Mean Rank Diff. = 12,86, p = 0,113) o el grup de record de la por (Mean Rank Diff. = 2,571, p > 0,999), va mostrar més expressió de Fos que la grup de gàbies domèstiques (Fig. 4I). Далее, наблюдалась значительная разница между группами с хорошим угасанием, плочительная разница между группами с хорошим угасанием, плочительная разница между группами с хорошим угасанием, плочительная разница между а и домашней клеткой в ​​​​экспрессии Fos в pPVT (X2 (3) = 13,89, p = 0,003), так что группа с хорошам с хорошам Diff. = 14,96, p = 0,010) страхе (средняя ранговая разница = 2.571, p > 0.999), демонстрировалась более выраженная экспрессия Fos, чем в группе группа домашних клеток (рис. 4I). A més, hi va haver una diferència significativa entre una bona extinció, una mala extinció, el record de la por i els grups de cèl·lules domèstiques en l'expressió de Fos en pPVT (X2 (3) = 13, 89, p = 0, 003), de manera que el grup d'extinció bona (ranking mitjà Diff. = 14,96, p = 0,010), però no en el grup d'extinció pobre (diferència de rang mitjana = 12,86, p = 0,113) o el grup de memòria de la por (diferència de rang mitjana = 2,571, p > 0,999), va mostrar una expressió de Fos més pronunciada que en el grup de cèl·lules domèstiques (figura 4I).其次 ， ppvt 中 fos 表达 好 消 、 差消 、 恐惧 和 家笼组 之间 存在 显着 在 显着 （ 3 （ （ 3 （ （ 3 （ 3 ， p = 0,003） 使得 消组 （（Diferencia de rang mitjà.= 14,96, p = 0,010)，但不是较差的消退(Diferència mitjana de rang = 12,86, p = 0,113) 或恐惧回忆组(Diferència mitjana de rang = 2,50,91, p.笼组（图4I ）。= 14,96, p = 0,010)，但不是较差的消退(Diferència mitjana de rang = 12,86, p = 0,113) ）。En segon lloc, hi va haver diferències significatives en l'expressió de Fos en pPVT entre els grups de cèl·lules bo, dolent, record de por i domèstic (X2 (3) = 13,89, p = 0,003), fent que el grup d'ingesta bona (diferència mitjana de rang = 14,96)., p = 0,010), но не хуже по угашению (средняя разница рангов = 12,86, p = 0,113) или группе отзранию ца рангов = 2.571, p > 0.999), чем в группе домашней клетки (рис. 4I) . , p = 0,010), però no pitjor en extinció (diferència de rang mitjana = 12,86, p = 0,113) o grup de record de la por (diferència de rang mitjana = 2,571, p > 0,999) que el grup de cèl·lules domèstiques (figura 4I)..Tanmateix, no hi va haver una correlació significativa entre l'expressió de pPVT Fos i el record de l'extinció (rs = 0, 051, p = 0, 825) (figura 4J).Finalment, hi va haver una diferència significativa en l'expressió de Fos en aferents IL pPVT entre grups amb bona extinció, mala extinció, records de por i a les cèl·lules domèstiques (X2(3) = 12,34 p = 0,006), de manera que una bona expressió de Fos en IL- va ser pitjor que en els grups d'extinció (diferència de rang mitjana = 12,54, p = 0,014) i a la cel·la domèstica (diferència de rang mitjana = 12,89, p = 0,049) (Fig. 4K) i es correlaciona significativament amb les aferents IL dins de pPVT entre l'activació i revocació de l'extinció, un millor record de l'extinció es va associar amb una major activació d'aquests aferents IL (rs = -0,438, p = 0,047) (figura 4L).
L'activitat de Fos va augmentar en les aferents IL del tàlem paraventricular posterior (PVT) en rates, que van mostrar una bona regressió.(A) No hi va haver diferències significatives entre grups en l'expressió de Fos en aPVT.(B) No hi va haver cap correlació significativa entre l'expressió de Fos i el record de l'extinció en aPVT.(C) El grup de record de la por va mostrar una expressió de Fos augmentada en aferents IL en comparació amb la resta de grups.(D) No hi va haver cap correlació significativa entre l'expressió de Fos en aferents IL i el record d'extinció en aPVT.(E) No hi va haver diferències significatives entre grups en l'expressió de Fos en mPVT.(F) No hi va haver cap correlació significativa entre l'expressió de Fos i la memòria d'extinció en mPVT.(G) L'expressió de Fos a les cèl·lules IL aferents en mPVT no va variar significativament entre els grups.(H) No hi va haver cap correlació significativa entre l'expressió de Fos en aferents IL i el record d'extinció en mPVT.(I) Un grup ben extingit, però cap altre grup, va mostrar una major activitat de Fos en pPVT en comparació amb el grup de la gàbia domèstica.(J) No hi va haver cap correlació significativa entre l'expressió de Fos i el record de l'extinció en pPVT.(K) El grup d'extinció bona va mostrar una expressió de Fos augmentada a les cèl·lules aferents IL en comparació amb el grup d'extinció feble i el grup de cèl·lules domèstiques.(L) Hi ha una correlació significativa entre l'expressió de Fos en aferents IL i el record d'extinció, de manera que un bon record d'extinció s'associa amb una expressió de Fos més gran en aferents IL.Les barres d'error representen la desviació estàndard de la mitjana. *p < 0,05, **p < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01. *р < 0,05, **р < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01. *p <0,05，**p <0,01. *p <0,05，**p <0,01. *р < 0,05, **р < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01.
A continuació, es va analitzar l'activitat Fos global i específica de projecció IL en aCLA i mCLA de rates en tots els grups. Hi va haver una diferència significativa entre els grups d'extinció bona, mala extinció, record de la por i gàbia domèstica en l'expressió Fos a l'aCLA (X2 (3) = 8,455, p = 0,036) de manera que el grup de record de la por (Mean Rank Diff. = ( Fig. 5A). Hi va haver una diferència significativa entre els grups d'extinció bona, mala extinció, record de la por i gàbia domèstica en l'expressió Fos a l'aCLA (X2 (3) = 8,455, p = 0,036) de manera que el grup de record de la por (Mean Rank Diff. = ( Fig. 5A). Между группами с хорошим уашением, плохим уашением зница экспрbar = 0,049), но ни плохая (средняя ранговая разница = 10,21, p = 0,373), ни группа с хорошим выенговая разница ца = 4.607, p > 0.999) не демонстрировали большей экспрессии Fos, чем группа в домашней клетксии . 5А). Hi va haver una diferència significativa en l'expressió d'aCLA Fos entre els grups d'extinció bona, mala extinció, record de por i cèl·lules domèstiques (X2(3) = 8,455, p = 0,036), de manera que el grup de record de la por (diferència mitjana de rang = 14,50, p = 0,049), però ni els pobres (diferència de rang mitjana = 10,21, p = 0,373) ni el grup d'extinció bo (diferència de rang mitjana = 4,607, p > 0,999) van mostrar més expressió de Fos que el grup de cèl·lules domèstiques (Fig. 5A) . aCLA 中Fos 表达的良好消退、消退差、恐惧回忆和家庭笼组之间存在显着在显着在显着在显着在显着在显着差 (5) 8 = 2 (45) 0, 8 p.因此恐惧回忆组(Diferència mitjana de rang = 14,50，p = 0.049），但无论是差（平均秩差= 10.21，p = 0.373）还是良好灭绝（平均秩差（平均秩差（4.秩差，，，，，，，90.）是良好灭绝都显示出比家庭笼组更多的Fos 表达（图5A) 。 Acla 中 fos 表达 的 消退 、 消退差 、 回忆 和 家庭 笼组 之间 存在 显着 差异 傮 差异 傮 差异异 (x2 (3) = 8,455, p = 0,036) ， 因此 恐惧 回忆组 回忆组 回忆组 回忆组 (mitjana Diferència de rang = 14,50 ， P = P = P = P = P = 14, 0,049） ， 但 无论是 差 平均 秩差 秩差 = 10,21 ， p = ） 373 绉 （ 0.平均 秩差 秩差 = 4,607 ， p> 0,999） 组 都 出 比 家庭 笼组 更 多 的 表达 图 图 图 5a) 。 Была значительная разница между группами с хорошим угашением, плохим угашеница между группами с хорошим угашением, плохим угашеница между группами с хорошим угашением, плохим угашеница между группами с хорошим леткой по экспрессии Fos в aCLA (X2(3) = 8,455, p = 0,036), поэтому группа отзыва страха (среднее рани, p. 1, 1 p = 0,049), но группы с плохим (средняя разница рангов = 10,21, p = 0,373) i с хорошим вымиранием вымираниемя (средняя разница рангов = 0,373) ,607, p > 0,999) показали более высокую экспрессию Fos, чем группа с домашней клеткой (рис. 5A). Hi va haver una diferència significativa entre la bona extinció, l'extinció deficient, el record de la por i els grups de cèl·lules domèstiques en l'expressió aCLA Fos (X2(3) = 8,455, p = 0,036), de manera que el grup de record de la por (diferència mitjana de rang = 14,50), p = 0,049 ), però els grups amb una extinció pobre (diferència de rang mitjana = 10,21, p = 0,373) i bona (diferència de rang mitjana = 4,607, p> 0,999) van mostrar una expressió de Fos més alta que el grup de cèl·lules domèstiques (Fig. 5A). .No hi va haver cap correlació significativa entre l'expressió global de Fos a (rs = 0, 036, p = 0, 876) (figura 5B) o l'expressió de Fos a les cèl·lules aferents IL aCLA (rs = -0, 282, p = 0, 215) i el record de l'extinció (figura 5B)..5D), tampoc no hi va haver cap diferència significativa entre una bona extinció, una mala extinció, el record de la por i els grups de cèl·lules domèstiques en l'expressió de Fos en aferents aCLA IL (X2 (3) = 6,722, p = 0,081) (Figura 5C)..). A continuació, hi va haver una diferència significativa entre els grups d'extinció bona, mala extinció, record de por i gàbia domèstica en l'expressió Fos al mCLA (X2 (3) = 10,12, p = 0,018) de manera que el grup d'extinció bona (Mean Rank Diff. . = 12,93, p = 0,038), però ni la mala extinció (Mean Rank Diff. = 5,143, p > 0,999) ni els grups de record de la por (Mean Rank Diff. = 14,00, p = 0,063) van mostrar una expressió de Fos significativament més gran al mCLA en relació amb el grup de gàbies domèstiques (Fig. 5E). A continuació, hi va haver una diferència significativa entre els grups d'extinció bona, mala extinció, record de por i gàbia domèstica en l'expressió Fos al mCLA (X2 (3) = 10,12, p = 0,018) de manera que el grup d'extinció bona (Mean Rank Diff. . = 12,93, p = 0,038), però ni la mala extinció (Mean Rank Diff. = 5,143, p > 0,999) ni els grups de record de la por (Mean Rank Diff. = 14,00, p = 0,063) van mostrar una expressió de Fos significativament més gran al mCLA en relació amb el grup de gàbies domèstiques (Fig. 5E). Затем наблюдалась значительная разница между группами с хорошим угашением, плонимимим, плонимим, плонимим, плошением о страхе и домашней клеткой в ​​​​экспрессии Fos в mCLA (X2 (3) = 10,12, p = 0,018), так что групрессии страхе и домашней клеткой в ​​​​экспрессии зница рангов . = 12,93, p = 0,038), но ни группы плохого угашения (средняя ранговая разница = 5,143, средня группы плохого угашения), раха (средняя ранговая разница = 14,00, p = 0,063) не показали значительно большей экспрессии Fos en mCLA. Aleshores hi va haver una diferència significativa entre una bona extinció, una mala extinció, els records de por i els grups de cèl·lules domèstiques en l'expressió mCLA Fos (X2(3) = 10,12, p = 0,018), de manera que el grup d'extinció bona (ranking de diferència mitjana = 12,93, p = 0, 038), però ni els grups d'extinció pobres (diferència mitjana de rang = 5,143, p > 0,999) ni els grups de record de la por (diferència mitjana de rang = 14,00, p = 0,063) van mostrar una expressió de Fos significativament més gran en mCLA.en comparació amb el grup de gàbies domèstiques (figura 5E).接下来 ， 在 mcla 中 的 fos 表达 ， 良好 消退组 、 不良 消 退组 、 恐惧 回 退组 在显着 差异 （x2 （3） = 10,12 ， p = 0,018） ， 良好 （（（（（（ （（（ Diferència de rang mitjà .= 12,93, p = 0,038)，但在mCLA 中，弱消退（平均秩差= 5,143，p > 0,999）和恐惧回忆秈退（平均秩差= 5,143，p > 0,999）和恐惧回忆秈4. ，p = 0,063）均未显示出更多的Fos 表达相对于家庭笼组（图5E）。 = 12,93, p = 0,038) ， 在 在 mcla 中 ， 弱消退 （平均 秩差 秩差 秩差 = 5,143 ， 弱消退 （平均 秩差 秩差 秩差 = 5,143 ， 弱消退 （平均 秩差 秩差 秩差 = 5,143 ， 弱消退（平均均 秩差 = 14,00 ， p = 0,063） 未 显示 出 更 多 的fos 表达 表达 的 fos 表达 表达 的 fos 表达相对于家庭笼组（图5E）。 Далее, в экспрессии Fos в mCLA наблюдалась значительная разница между группой с хороеш группой с хороеш грустельная разница им угасанием, группой с отзывом о страхе и группой с домашней клеткой (X2(3) = 10,12, p = 0,018,г), турашней клеткой угашения (средняя разность рангов = 12,93, p = 0,038), но в mCLA ни слабое угасание (средня рангов = разнаи, 9, 9), ни группа отзыва страха (средняя разница рангов = 14,00, p = 0,999) = 0,063) показали лучшую экспрессию Много Fos по сравнению с группой с домашней клетсунй). A més, hi va haver una diferència significativa en l'expressió de Fos en mCLA entre el grup d'extinció bona, el grup d'extinció pobre, el grup de retroalimentació de la por i el grup de cèl·lules domèstiques (X2(3) = 10,12, p = 0,018), per tant, el bon extinció (diferència mitjana de rang = 12,93, p = 0,038), però en mCLA no es va mostrar millor l'extinció feble (diferència mitjana de rang = 5,143, p > 0,999) ni el grup de record de la por (diferència mitjana de rang = 14,00, p = 0,999) = 0,063) Expressió de Multi Fos en comparació amb el grup de cèl·lules domèstiques (figura 5E).Tanmateix, l'expressió global de Fos en mCLA (rs = 0,321, p = 0,156) (Fig. 5F) o en cèl·lules IL mCLA aferents (rs = -0,121, p = 0,602) i el record de l'extinció (Fig. 5H), no hi ha cap diferència significativa entre grups amb bona extinció, mala extinció, record de la por i una cèl·lula domèstica per a l'expressió de Fos a les cèl·lules aferents IL mCLA (X2 (3) = 4,923, p = 0,178) (figura 5G).
L'activitat de Fos es va elevar a la meitat del claustre en rates amb bona memòria d'extinció.(A) El grup de recordatori de la por, però no els altres grups, va mostrar una major activitat de Fos en comparació amb el grup de cèl·lules domèstiques en aCLA.(B) No hi va haver cap correlació significativa entre l'expressió de Fos en aCLA i el record de l'extinció.( C ) L'expressió de Fos a les cèl·lules aCLA aferents a IL no va variar significativament entre els grups.(D) No hi va haver cap correlació significativa entre l'expressió de Fos en aferents IL i el record d'extinció en aCLA.(E) El grup ben extingit, però no els altres grups, va mostrar una activitat Fos augmentada en mCLA en comparació amb el grup de cèl·lules domèstiques.(F) No hi va haver cap correlació significativa entre l'expressió de Fos i el record de l'extinció en mCLA.(G) L'expressió de Fos a les cèl·lules aferents IL mCLA no va variar significativament entre els grups.(H) No hi va haver cap correlació significativa entre l'expressió de Fos en aferents IL i el record d'extinció en mCLA.Les barres d'error representen la desviació estàndard de la mitjana. *p < 0,05. *p < 0,05. *r < 0,05. *p < 0,05. *p < 0,05. *p < 0,05. *r < 0,05. *p < 0,05.
A continuació, es va analitzar l'activitat Fos global i específica de projecció IL en mBLA i pBLA en tots els grups de rates.No hi va haver cap diferència significativa entre una bona extinció, una mala extinció, el record de la por i els grups de cèl·lules domèstiques en l'expressió de Fos en mBLA (X2 (3) = 0, 944, p = 0, 815) (Figura 6A).Tampoc hi va haver cap diferència significativa entre grups amb bona regressió, regressió deficient, record de la por i expressió Fos de cèl·lules domèstiques a les cèl·lules aferents IL mBLA (X2 (3) = 0, 518, p = 0, 915) (Figura 6C).A més, no hi va haver una correlació significativa entre l'expressió global de Fos en mBLA (rs = 0,126, p = 0,588) (Figura 6B) i l'expressió de Fos a les cèl·lules aferents IL mBLA (rs = 0,200, p = 0,385) (rs = 0,200, p = 0,385).p = 0,385).Figura 6D) i record d'extinció.Tampoc hi va haver cap diferència significativa en els grups d'extinció bona, mala extinció, memòria de por i cèl·lules domèstiques en l'expressió de Fos en pBLA (X2(3) = 4,246, p = 0,236) (Fig. 6E) i tampoc hi va haver cap diferència significativa. en pBLA Bé.extinció, mala extinció, record de la por i grups de cèl·lules domèstiques en l'expressió de Fos en cèl·lules aferents IL (X2 (3) = 1, 954, p = 0, 582) (Figura 6G).Finalment, l'expressió global de Fos en pBLA (rs = 0,070, p = 0,762) (Fig. 6F) i l'expressió de Fos a les cèl·lules aferents pBLA IL (rs = 0,122, p = 0,597) i el record d'extinció (Fig. 6H).
Les diferències individuals en la reproducció de l'extinció no es van mapar a les diferències en l'expressió de Fos a l'amígdala basolateral.(A) No hi va haver diferències significatives entre grups en l'expressió de Fos en mBLA.(B) No hi va haver cap correlació significativa entre l'expressió de Fos i el record de l'extinció en mBLA.( C ) L'expressió de Fos a les cèl·lules aferents IL mBLA no va variar significativament entre els grups.( D ) No hi va haver una correlació significativa entre l'expressió de Fos a les cèl·lules aferents IL i el record d'extinció en mBLA.(E) No hi va haver diferències intergrupals significatives en l'expressió de Fos en pBLA.(F) No hi va haver cap correlació significativa entre l'expressió de Fos i la memòria de l'extinció a pBLA.(G) L'expressió de Fos a les cèl·lules IL pBLA aferents no va variar significativament entre els grups.( H ) No hi va haver una correlació significativa entre l'expressió de Fos a les cèl·lules aferents IL i el record d'extinció en pBLA.Les barres d'error representen la desviació estàndard de la mitjana.
Finalment, es va analitzar l'activitat Fos global i específica de projecció IL en mvHPC i pvHPC en totes les rates. Hi va haver una diferència significativa entre els grups d'extinció bona, mala extinció, record de la por i gàbia domèstica en l'expressió de Fos al mvHPC (X2 (3) = 8,056, p = 0,045) de manera que la bona extinció (Mean Rank Diff. = 13,29). , p = 0,031), però ni els grups d'extinció pobra (Diferència de rang mitjà = 6,857, p > 0,999) ni de record de la por (Diferència de rang mitjà = 8,000, p = 0,864) van mostrar més expressió de Fos que el grup de gàbia domèstica (Fig. 7A). Hi va haver una diferència significativa entre els grups d'extinció bona, mala extinció, record de la por i gàbia domèstica en l'expressió de Fos al mvHPC (X2 (3) = 8,056, p = 0,045) de manera que la bona extinció (Mean Rank Diff. = 13,29). , p = 0,031), però ni els grups d'extinció pobra (Diferència de rang mitjà = 6,857, p > 0,999) ni de record de la por (Diferència de rang mitjà = 8,000, p = 0,864) van mostrar més expressió de Fos que el grup de gàbia domèstica (Fig. 7A). Om ээсрссии la fos в mvhpc (x2 (3) = 8.056, p = 0,045), та чорошееее уасание = 0,031), но ни в группах с плохим угасанием (средняя ранговая разница = 6,857, p > 0,999), ни в средняя ранговая разница едняя ранговая разница = 8.000, p = 0.864) экспрессия Fos была выше, чем в группе с домашней клеткой (рис. 7А). Hi va haver una diferència significativa en l'expressió de mvHPC Fos entre grups amb bona extinció, mala extinció, record de la por i cèl·lules domèstiques (X2(3) = 8,056, p = 0,045), per tant, bona extinció (diferència mitjana de rang = 13,29), p = 0,031), però ni en el grup d'extinció deficient (diferència de rang mitjana = 6,857, p > 0,999) ni en el grup de record de la por (diferència de rang mitjana = 8,000, p = 0,864) l'expressió de Fos no va ser més alta que en el grup domèstic.cèl·lula (Fig. 7A). mvHPC 中Fos 表达的良好消退、不良消退、恐惧回忆和家庭笼组之间存在显存在显存在显着弈 8,0 存45），因此良好消退（平均秩差= 13,29） ，p = 0,031 ），但无论是弱消退（平均秩差= 6.857，p > 0.999）还是恐惧回忆（平均均秩差= 8.，秩廉 0.999）还是恐惧回忆（平均秩差= 8.，秩廷040.都显示出比家庭笼组更多的Fos 表达（图2）。 mvhpc 中 fos 表达 的 消退 、 不良 消退 恐惧 回忆 和 家庭 笼组 之间 存在 存在 存在 显睼 显 在 显 在 显 在 和 家庭56, p = 0,045） ， 良好 （（平均 秩差 秩差 = 13,29） p = 0,031 ） ， 但 无论是 弱消退 （平均 秩差 秩差 = 6,857 ， p> 0,999） 还是 恐惧 （秩差 幧 0,857 ， p = 0,864） 组都 出 家庭 笼组 多 的 fos 表达 图 图。。。。 ））））））））））））））) Имелась значительная разница между группами «хорошо», «плохо», «припоминание страхание страханание страханание страханание страха» и «дорошо". ессии Fos en mvHPC (X2(3) = 8,056, p = 0,045) i, следовательно, хорошая регрессия (средняя разница = разница 13,29), p = 0,031), но группы со слабым угасанием (средняя разница рангов = 6,857, p > 0,999) и восание средняя разница рангов = 6,857 разница рангов = 8.000, p = 0.864) показали более высокую экспрессию Fos, чем группа в домашней клетке (рис. 2). Hi va haver una diferència significativa entre els grups de cèl·lules bones, dolentes, de record de por i domèstiques per a l'expressió de Fos en mvHPC (X2(3) = 8,056, p = 0,045) i, per tant, una bona regressió (diferència de rang mitjana = 13,29), p = 0,031), però els grups amb una extinció feble (diferència mitjana de rang = 6,857, p > 0,999) i records de por (diferència mitjana de rang = 8,000, p = 0,864) van mostrar una expressió de Fos més alta que el grup a la gàbia domèstica (Fig. 2).7A).Tanmateix, no hi va haver cap diferència significativa (X2 (3) = 4,893, p = 0,180) (figura 7C).A més, no hi va haver una correlació significativa entre l'expressió global de Fos en mvHPC (rs = -0,233, p = 0,309) (figura 7B) i l'expressió de Fos a les cèl·lules IL aferents de mvHPC (rs = 0,056, p = 0,810) (figura 7D).i un informe sobre la desaparició.A més, no hi va haver cap diferència significativa entre una bona extinció, una mala extinció, el record de la por i els grups de cèl·lules domèstiques en l'expressió de Fos en pvHPC (X2 (3) = 3,623, p = 0,353) (Figura 7E) i no hi va haver diferències significatives.diferència en la bona regressió de l'expressió de Fos a les cèl·lules IL aferents pvHPC, regressió deficient, memòria de la por i grups de cèl·lules domèstiques (X2 (3) = 3,871, p = 0,276) (Fig. 7G).Finalment, no hi va haver una correlació significativa entre l'expressió global de pvHPC Fos (rs = -0,127, p = 0,584) (figura 7F) i l'expressió de Fos a les cèl·lules pvHPC aferents a IL (rs = 0,176, p = 0,447) i el record de l'extinció (figura 7F). ).7H).
L'expressió de fos s'eleva a l'hipocamp ventral de les rates, cosa que indica una bona extinció de la memòria.(A) El grup ben extingit, però no els altres grups, va mostrar una expressió més gran de Fos en mvHPC en comparació amb el grup de cèl·lules domèstiques.(B) No hi va haver cap correlació significativa entre l'expressió de Fos i el record de l'extinció en mvPHC.( C ) L'expressió de Fos a les cèl·lules IL aferents de mvHPC no va variar significativament entre els grups.(D) No hi va haver cap correlació significativa entre l'expressió de Fos en aferents IL i el record d'extinció en mvHPC.(E) No hi va haver diferències significatives entre grups en l'expressió de Fos en pvHPC.(F) No hi va haver cap correlació significativa entre l'expressió de Fos i la memòria de l'extinció en pvHPC.(G) L'expressió de Fos a les cèl·lules IL aferents pVHPC no difereix significativament entre els grups.(H) No hi va haver una correlació significativa entre l'expressió de Fos en aferents IL i el record d'extinció en pvHPC.Les barres d'error representen la desviació estàndard de la mitjana. *p < 0,05. *p < 0,05. *r < 0,05. *p < 0,05. *p < 0,05. *p < 0,05. *r < 0,05. *p < 0,05.La nostra anàlisi principal de totes les regions va mostrar una comparació a tres nivells al llarg de l'eix anteroposterior, tot i que també vam analitzar cada regió que es va col·lapsar al llarg de l'eix anteroposterior.Els resultats d'aquestes anàlisis es presenten a la taula 1.
Aquí vam provar si les diferències individuals en el record de l'extinció es reflectirien en diferents patrons d'activitat aferent a l'escorça límbica inferior.Amb aquesta finalitat, es va avaluar l'activitat de Fos en projeccions IL del tàlem paraventricular, el claustre, l'amígdala basolateral i l'hipocamp ventral després de la reproducció de l'extinció.A les cèl·lules que projectaven IL, vam trobar una major activitat a la regió posterior de la PVT en rates que presentaven un bon record d'extinció en comparació amb les rates amb una extinció pobra.No hi va haver diferències en els aferents IL del nucli clavicular, l'hipocamp ventral o l'amígdala basolateral.A més de les cèl·lules que projecten IL, es va observar un augment de l'activitat neuronal a zones seleccionades del claustre de rata i de l'hipocamp ventral amb bona resolució.Els nostres resultats indiquen que la memòria d'extinció reeixida s'organitza mitjançant projeccions específiques de PVT a cèl·lules IL i no orientades a IL al claustre i l'hipocamp ventral.
Vam trobar que la predicció de PVT IL estava activa en rates que mostraven un bon record de l'extinció, cosa que és coherent amb un estudi recent que mostra que la PVT és necessària per a la recuperació de l'extinció.Aquest estudi no va utilitzar manipulacions específiques de la subregió, però va demostrar que es necessitaven tant projeccions PVT a l'amígdala central lateral com projeccions IL a PVT per reproduir l'extinció.Els nostres resultats indiquen que, a més de la cadena IL-PVT-CeL, també es pot requerir una entrada post-PVT a IL per a la recuperació de la recuperació.Així, resulta que les connexions IL tant eferents com aferents estan implicades en la reproducció de l'extinció.Un següent pas important és determinar què fa que pPVT senyali la reproducció de l'extinció a nivell del circuit neuronal.A més de la relació amb IL, estudis previs de seguiment de conductes31,32 han demostrat que pPVT rep l'entrada del gris periaqueductal ventral (vPAG), que està associat a l'aprenentatge de l'extinció33,34,35,36.Tot i que no s'ha establert el paper de vPAG en el record de l'extinció, la predicció de pPVT per vPAG és un candidat atractiu per la seva densitat i la implicació d'ambdues regions en la generació d'evidències prèvies d'extinció de la por.
Un altre aspecte important dels nostres resultats de PVT és que estan especialitzats al llarg del seu eix anterior-posterior.Sorprenentment, l'activitat neuronal de la projecció PVT a IL es correlaciona amb l'estat de comportament oposat, de manera que l'activitat de projecció pre-PVT a IL s'associa amb el record de la por, mentre que la projecció pPVT està activa després de l'extinció reeixida del record (és a dir, la por).Aquesta heterogeneïtat funcional dins del PVT no és sorprenent tenint en compte el treball anterior [discut a 37].Un exemple sorprenent de distribució funcional en PVT ha sorgit recentment en un estudi que ha caracteritzat les propietats de tipus de cèl·lules específics en PVT.Aquest estudi mostra que les cèl·lules de dopamina que expressen DRD2 s'expressen predominantment en pPVT, innerven l'escorça de les extremitats anteriors i responen a estímuls aversius.La segona població cel·lular s'expressa predominantment en aPVT i marca la transició a un estat de baixa excitació fisiològica i innerva l'escorça de les extremitats inferiors.Els nostres resultats gairebé no encaixen en aquest patró, ja que les cèl·lules aPVT que projecten IL estan actives durant el record de la por, mentre que les projeccions de pPVT estan actives i els animals mostren nivells baixos de por.Hi ha almenys dues possibles explicacions per a l'aparent discrepància.En primer lloc, els tipus cel·lulars identificats no es troben exclusivament en un lloc anterior-posterior del TVV.Així, les cèl·lules actives de pPVT que projecten IL en rates amb una bona memòria d'extinció poden pertànyer a una classe de cèl·lules que és més probable que es detectin en aPVT i senyalin una transició a un estat d'excitació baixa.El mateix pot ser cert per a les cèl·lules que projecten IL en aPVT activades després de la memòria de la por.En segon lloc, estudis de traça anteriors han identificat la presència de pPVT que projecta IL3, tot i que alguns semblen derivar de cèl·lules que contenen DRD2, altres tipus de cèl·lules poden projectar-se a IL i activar-se després d'una reproducció satisfactòria de l'extinció.
Tot i que l'objectiu d'aquest estudi era identificar diferències entre rates que presentaven diferents fenotips d'extinció, aquests experiments també van revelar noves dades relacionades amb els mecanismes de memòria de la por.Curiosament, vam trobar una major activitat de Fos al CLA anterior en rates amb memòria de por.
La clavícula es posiciona com el centre de la comunicació cortical i participa en processos que van des de la integració sensorial fins a l'atenció i el son40,41,42,43.Hi ha proves limitades sobre com el claustre està implicat en el condicionament de la por o l'expressió de la por, però, investigacions anteriors han demostrat que l'expressió contextual de la por està implicada en l'activitat de Fos al claustre.Recentment s'ha informat que la inhibició de les projeccions d'atresia a l'escorça entorrinal durant el condicionament contextual de la por perjudica la formació de la memòria a llarg termini, tot i que no s'ha provat la seva necessitat d'expressió de la por.En el mateix estudi, es va observar una major activació de Fos quan els animals estaven exposats a un entorn nou en comparació amb els ratolins exposats a un entorn familiar.Tenint això en compte, l'activació de CLA que informem aquí pot ser deguda a l'exposició a la nova càmera durant les proves, en lloc de la por de recordar-se.Per caracteritzar amb més precisió la funció dels bloquejos en el processament de la por i la situació, els estudis futurs haurien d'utilitzar la manipulació de bloqueig dirigida.
Tot i que treballs anteriors han demostrat que la PVT s'associa amb l'expressió de la memòria de la por,45,46,47 no vam observar cap canvi en l'expressió total de Fos a les rates quan van recordar la por 48 hores després del condicionament.Aquesta diferència es pot explicar per diversos factors, inclòs el treball anterior provant la por a indicis discrets en el mateix context en què es va produir el condicionament, mentre que al nostre experiment, les proves es van fer en una habitació nova.A més, vam sacrificar els nostres animals 60 minuts després de la prova, mentre que el treball anterior va utilitzar un punt de temps de 90 minuts.Finalment, en estudis anteriors, la prova es va dur a terme en una habitació on els animals podien respondre amb gana, mentre que en el nostre treball, les rates es van provar sense resposta a la gana.Tot i que això permet un cert grau d'inhibició condicionada, hi ha evidències que permetre als animals inhibir la pressió per obtenir menjar mentre es posen a prova si els indicis de por crea un conflicte motivacional (és a dir, por versus recompensa), que és un factor estimulant clau.participació PVT48, 49. .
Se sap que l'amígdala basolateral està implicada en l'adquisició de l'extinció de la por50,51 i hi ha proves que les projeccions de BLA a IL també estan implicades en aquest procés23.Tanmateix, no està clar si el BLA i les seves connexions estan implicades en el retorn de l'extinció.Els estudis d'imatge23,28 han demostrat un augment de l'activitat BLA en animals que recorden records esvaïts.Tot i que el nostre treball anterior no va mostrar cap diferència en l'activació del BLA entre les rates d'extinció bones i dolentes, els nostres resultats aquí suggereixen que el record de l'extinció generalment no afecta el BLA ni l'activació per predir BLA IL.D'acord amb les nostres troballes, tot i que els estudis de manipulació de circuits suggereixen que les entrades IL al BLA són importants per a l'aprenentatge de l'extinció, no són necessàries per a la memòria de l'extinció.Tanmateix, el paper del BLA no es pot ignorar completament, ja que l'evidència recent suggereix que es requereixen certs tipus de cèl·lules del BLA per reproduir l'extinció.
Notablement, el record de la por no va donar lloc a l'activació de Fos al BLA, ja que estudis previs sobre lesions, fàrmacs i imatges han implicat aquesta àrea en l'expressió de la por i/o la reconsolidació de la por després de la recuperació54,55,56,57.Les dades que es presenten aquí combinen el subnucli basal i lateral de l'amígdala, i les dades anteriors suggereixen que l'expressió de la por impulsa l'activitat de Fos a la part dorsal del nucli lateral.Hem analitzat les dades subjacents i laterals per separat, però no hi va haver cap diferència en cap dels dos casos (dades no mostrades) i ambdues àrees es van col·lapsar a les dades que presentem aquí.No vam analitzar subregions de l'amígdala lateral, de manera que es poden emmascarar canvis específics en aquesta àrea.Una altra possibilitat de no canviar l'activitat de Fos a BLA es deu al moment dels records de por en comparació amb el condicionament.Alguns treballs anteriors han demostrat que la contribució de BLA a l'expressió de la por disminueix amb el temps després del condicionament, de manera que l'expressió depèn de BLA a les 24 hores després del condicionament però independent als 7 dies (ref. 45 però vegeu 58).es va produir 48 hores després de l'entrenament, cosa que fa que la manca de canvi en l'activitat de Fos en aquest moment probablement reflecteixi canvis depenents del temps en la participació de BLA en l'expressió de la por.
Finalment, trobem proves que la memòria d'extinció reeixida s'associa amb l'hipocamp ventral.Això és característic dels vHPC "intermedis", ja que no es va veure el mateix patró a la regió posterior.D'acord amb els treballs anteriors, no vam trobar cap canvi en l'activació de Fos en ILs vHPC aferents.Hi ha proves substancials que es requereix vHPC28,60,61 per a l'actualització de la por quan el CS es produeix fora del context en què es produeix l'esvaïment, i que això depèn almenys en part de l'entrada de vHPC a IL13.A partir d'aquests resultats anteriors, esperem que un esvaïment pobre s'associés a l'augment de l'activitat IL prevista de vHPC.Tanmateix, aquest no va ser el cas, ja que no hi havia cap diferència en l'activitat de Fos en vHPC marcats retrògrads projectats amb IL o cèl·lules no marcades en vHPC.Això suggereix que la incapacitat de recordar l'esvaïment en el context de l'esvaïment pot desencadenar un mecanisme diferent del de la por a la renovació.
És important tenir en compte algunes de les limitacions inherents al disseny i l'anàlisi i com afecten les nostres conclusions.Primer, vam dividir els animals en terços superior i inferior, i els ratolins en "bons" i "dolents" segons les puntuacions de record d'extinció.Això es fa per evitar esquemes de grups que divideixen els animals en grups separats des del centre de la distribució, o esquemes de grups que exclouen els animals del centre de la distribució, com ara la separació per mediana o la comparació dels terços superior i inferior de les rates. .volem evitar aquesta situació perquè la divisió mitjana no reflecteix la variabilitat de les respostes humanes al trauma que estem intentant modelar.A més, tot i que comparar els terços superior i inferior de les rates ens permet comparar grups de mida similar, aquest enfocament ignora els animals al centre de la distribució i no reflecteix amb precisió la variabilitat de les reaccions a les lesions.Tot i que el nostre mètode pot patir problemes amb la variància heterogènia i la comparació de grups amb mides de mostra desiguals, captura allò que estem intentant imitar millor que els mètodes alternatius.
Els resultats que es presenten aquí ens ajuden a entendre millor com les diferències individuals en el record de l'extinció es reflecteixen en les diferències en l'activitat del circuit neuronal.Les nostres troballes poden ser rellevants per al trastorn d'estrès postraumàtic, que se sap que està associat amb una por excessiva i una incapacitat per eliminar les respostes de por.Mostrem que les diferències en el record de l'extinció estan associades a diferències en l'activitat neuronal intrínseca i extrínseca projectada a IL.Aquestes diferències es van distribuir en diferents regions al llarg de l'eix anteroposterior, destacant encara més la importància d'avaluar la funció cerebral a nivell subregional.Els desavantatges del mètode actual inclouen la rellevància de l'estudi i el focus en rosegadors mascles.La investigació futura hauria de determinar els mecanismes neurobiològics subjacents a l'aprenentatge de l'extinció en rosegadors femenins i utilitzar mètodes per extreure inferències causals.
Els conjunts de dades utilitzats i/o analitzats en l'estudi actual estan disponibles als autors respectius a petició raonable.
Condicionament IP de Pavlov: un estudi de l'activitat fisiològica de l'escorça cerebral.(Oxford University Press, 1927).
Rothbaum, BO i Davis, M. Aplicació de principis d'aprenentatge al tractament de reaccions posttraumatiques. Rothbaum, BO i Davis, M. Aplicació de principis d'aprenentatge al tractament de reaccions posttraumatiques.Rotbaum BO i Davis M. Aplicació de principis d'aprenentatge al tractament de reaccions posttraumàtiques.Rotbaum BO i Davis M. Aplicació dels principis d'aprenentatge en el tractament de reaccions posttraumàtiques.instal·lar.Col·legi de Nova York.la ciència.1008(1), 112-121 (2003).
Rauch, SA, Eftekhari, A. i Ruzek, JI Revisió de la teràpia d'exposició: un estàndard d'or per al tractament del TEPT. Rauch, SA, Eftekhari, A. i Ruzek, JI Revisió de la teràpia d'exposició: un estàndard d'or per al tractament del TEPT.Rauch SA, Eftekhari A. i Ruzek DI Una revisió de la teràpia d'exposició: el tractament estàndard d'or per al trastorn d'estrès posttraumàtic. Rauch, SA, Eftekhari, A. & Ruzek, JI 暴露疗法回顾：PTSD 治疗的黄金标准。 Rauch, SA, Eftekhari, A. i Ruzek, JI Revisió de la teràpia d'exposició: l'estàndard d'or per al tractament del TEPT.Rauch, SA, Eftekhari, A. i Ruzek, DI Una revisió de la teràpia d'exposició: el tractament estàndard d'or per al trastorn d'estrès posttraumàtic.J. Rehabilitació.desenvolupament de l'embassament 49, 679–687.https://doi.org/10.1682/jrrd.2011.08.0152 (2012).
Foa, EB Teràpia d'exposició llarga: passat, present i futur.Repressió de l'ansietat 28, 1043–1047.https://doi.org/10.1002/da.20907 (2011).
El Sr. Millard et al.Causes existencials i adquirides de la pèrdua de memòria en el trastorn d'estrès postraumàtic: resultats d'un estudi de bessons.J. Psiquiatra.dipòsit d'emmagatzematge.42(7), 515-520 (2008).
El Sr. Millard et al.La base neurobiològica de la incapacitat de recordar els records esvaïts en el trastorn d'estrès postraumàtic.biologia.Psicologia.66(12), 1075-1082 (2009).
Bush, DEA, Sotres-Bayon, F. i LeDoux, JE Diferències individuals en la por: aïllar la reactivitat de la por i els fenotips de recuperació de la por. Bush, DEA, Sotres-Bayon, F. i LeDoux, JE Diferències individuals en la por: aïllar la reactivitat de la por i els fenotips de recuperació de la por.Bush, DEA, Sautre-Baillon, F. i LeDoux, JE Diferències individuals en la por: distingir els fenotips de la reactivitat de la por i la reactivació de la por. Bush, DEA, Sotres-Bayon, F. & LeDoux, JE 恐惧的个体差异：隔离恐惧反应和恐惧恢复表型。 Bush, DEA, Sotres-Bayon, F. & LeDoux, JE Diferències individuals en la por: aïllament de la resposta a la por i taula de recuperació de la por.Bush, DEA, Sautre-Baillon, F. i LeDoux, JE Diferències individuals en la por: l'aïllament de les respostes a la por i el fenotip de la recuperació de la por.J. Trauma.pressió 20(4), 413–422 (2007).
Russo, AS i Parsons, RG La resposta acústica de sobresalt en rates prediu la variació interindividual en l'extinció de la por. Russo, AS i Parsons, RG La resposta acústica de sobresalt en rates prediu la variació interindividual en l'extinció de la por.Russo, AS i Parsons, RG La resposta acústica de sobresalt a les rates prediu diferències individuals en l'extinció de la por. Russo, AS & Parsons, RG 大鼠的声学惊吓反应预测恐惧消退的个体差异。 Russo, AS i Parsons, RGRusso, AS i Parsons, RG La resposta acústica de sobresalt a les rates prediu diferències individuals en l'extinció de la por.Neurobiologia.estudiar.Memòria.139, 157–164 (2017).
Russo, AS, Lee, J. i Parsons, RG La variabilitat individual en el record de l'extinció de la por s'associa amb la fosforilació de la proteïna cinasa activada per mitogens a l'escorça infralímbica. Russo, AS, Lee, J. i Parsons, RG La variabilitat individual en el record de l'extinció de la por s'associa amb la fosforilació de la proteïna cinasa activada per mitogens a l'escorça infralímbica.Russo, AS, Lee, J. i Parsons, RG La variabilitat individual en l'extinció del record de la por s'associa amb la fosforilació de la proteïna cinasa activada per mitogens a l'escorça infralímbica. Russo, AS, Lee, J. i Parsons, RG. Russo, AS, Lee, J. i Parsons, RG El record de l'esvaïment de la por està relacionat amb les diferències individuals en la fosforificació perifèrica 美裯中丝裂原活化筒能激酶的.Russo, AS, Lee, J. i Parsons, RG Les diferències individuals en l'extinció de la por durant el record s'associen amb la fosforilació de proteïnes quinases activades per mitògens a l'escorça de les extremitats inferiors.Psicofarmacologia 236(7), 2039–2048 (2019).